一个家庭' s解释致命的神经系统疾病

通过 妮莎·莫莱玛(Nissa Mollema), 哈里·奥尔

在他们的帮助下,研究人员正在推进70年的努力来理解和治疗遗传性共济失调。

生物学 药物

当前的问题

这篇文章从发行

2013年11月至12月

第101卷第6期
第442页

DOI: 10.1511 / 2013.105.442

十岁的亨利·舒特(Henry Schut)注意到,他的父亲在1900年代初在明尼苏达州农村的农场上日常琐事越来越困难。当他试图钩住马匹犁耕时,他的笨拙表现使父亲变得非常激动。亨利很快就知道了为什么他父亲如此痛苦。

人们低声谈论困扰他家庭的神秘疾病:成年后患该病的孩子中约有一半患有这种疾病的症状。受影响的人首先遇到步行困难,然后手部不协调,然后口齿不清,最后呼吸困难。在症状发作后约十年内,该疾病致死。

照片由Schut家人提供。

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秉承这段痛苦的历史,亨利的父亲的病情迅速发展,直到他极度虚弱为止。亨利以及他的三个弟弟和一个姐姐在1924年父亲去世之前即从事着所有农场经营活动,享年46岁。亨利的几位叔叔也因该病在未来几年内去世。亨利和他的许多表亲突然在单亲家庭中长大。随着家庭悲剧的发生,生活不断发展,亨利无法停止思考父亲的状况。他的八个阿姨和叔叔有很多孩子,他知道他的兄弟姐妹和堂兄弟姐妹最终可能会患上这种疾病。他想知道这是什么,谁可能受到它的影响。他想知道是否可以治愈?他想防止这种悲剧再次在家庭中发生。如果他结婚并建立了自己的家庭,他担心自己是否可以将疾病传染给自己的孩子,但他没有办法知道。

亨利的父亲和叔叔去世数年后,亨利的恐惧开始显现:他的一位近亲堂兄贝特(Bert)在20岁时就显示出这种疾病的早期征兆。在亨利的小镇上,关于家庭疾病具有传染性的可能性的谣言四处流传。在亨利的鼓励下,伯特从明尼苏达州西部前往明尼阿波利斯的大学医院。家庭希望医疗专家能够为他们提供准确的诊断并可能提供治疗。

在大约1930年的这次旅行中,医生诊断出伯特患有共济失调. 这种诊断统一归类于那些受到类似症状影响的人,但是他们仍然不知道是什么原因导致了这种疾病,如何识别将在以后的生活中被诊断出的人,或者如何治愈它。

有害的家庭继承

一旦被诊断,家人就研究了共济失调。 共济失调 源自希腊语中的“缺乏秩序”,意指对肌肉运动的控制很少。共济失调患者应以宽阔的姿势,拖拉的小步走以保持平衡。他们的精细运动技能也丢失了:他们努力用伸出的手指触摸鼻子。随着疾病的进展,亨利的父亲失去了系鞋带,打扮和养活自己的能力。共济失调剥夺了他控制自己的精细和粗大肌肉运动的能力,使每个动作都具有挑战性且效率低下。

芭芭拉·奥利奇诺的插图。

多种原因可导致共济失调症状。饮酒过多的人表现出暂时性共济失调,他们错位而难以保持平衡。相反,永久性共济失调会使人虚弱,有时甚至致命。脑外伤,例如中风或头部外伤可能会导致共济失调。随着患者康复,共济失调可能会改善。永久性共济失调的更复杂形式是由基因突变引起的。在这些情况下,导致疾病的突变会从父母传给孩子。散发性共济失调的案例更加神秘,其中没有家族性疾病史的患者被诊断出患有这种疾病。遗传性和散发性共济失调目前在美国影响大约150,000人,并且通常具有渐进性,使个体随着疾病的发展而变得更加残疾。

不管是什么因素引起的疾病,从父母传给孩子时,对身体的毒性更大。

明尼苏达大学的医生对Bert到医院期间亨利一家中发生的共济失调特别感兴趣。当时,唯一已知的遗传共济失调形式是弗里德里希(Friedreich)共济失调,这是在1863年描述的。在亨利一家中看到的继承模式与弗里德里希(Friedreich)共济失调中所见不同。与弗里德里希(Friedreich)的共济失调不同,亨利一家的共济失调影响了每一代的成员,而不是跳过几代人。

患有共济失调的家庭成员还表现出与Friedreich的共济失调不同的多种症状,这表明他们患有从未被诊断出的共济失调。在这种新的共济失调患者中,缓慢,进行性症状发作始于20至30岁之间。患者通常首先注意到下肢有问题,并且开始行走时难以保持平衡。大学医生怀疑共济失调的症状是大脑或脊髓变性的结果。

芭芭拉·奥利奇诺的插图。

为了更好地了解这种疾病的遗传性质,医生请亨利创建一棵家谱,记录哪些人受到该疾病的影响或未受到该疾病的影响。 Schuts的家谱支持以下事实:只有患有共济失调的家庭成员才能将这种疾病传给他们的孩子,而且这种疾病表现出显性的遗传方式(50%的儿童受到影响)。

尽管这个家庭现在已经对这种疾病进行了诊断,并且对它是如何遗传的有了更好的了解,但是没有人知道该疾病的病因或治疗方法。临床医生建议受影响的家庭成员饮食和运动,但这并不能阻止疾病的发展。十年来,伯特一直变得更加残障,直到他在1939年30岁时摆脱共济失调。在医师的鼓励下,伯特的大脑被送到明尼苏达大学进行研究。如医生先前所预料的那样,在控制非自愿功能的脊髓内和控制自愿运动的小脑内均出现了广泛的变性。医师将疾病命名为1型小脑共济失调(SCA1) 因为涉及的地区。但是他们仍然没有治疗或解释原因。

寻求治疗

亨利梦想着上医学院学习共济失调并帮助他的家人。但是,大萧条期间的经济困难迫使他放弃了获得大学学位的努力。他于1934年回到农场,并于1935年结婚。他的堂兄埃德(Ed)在被诊断出患有共济失调后也回到了家人附近。他是一个自愿的研究参与者,并与圣彼得医院的罗森博士合作,在那里他捐赠了脑脊液用于研究。他甚至被指示要消耗小腿的大脑,以期找出可能的治疗方法。不幸的是,这些努力并没有改善他的病情。

图片由华盛顿大学神经遗传学诊所提供。

亨利的弟弟约翰(John)的目标是找到治疗家庭疾病的方法,并学习成为一名医生。他于1940年代中期开始以神经科医生的身份执业。约翰博士以家人的名字称呼他,完成了对他家人中共济失调的全面研究,该研究发表在 神经病学和精神病学档案 在1950年。这篇文章描述了这种疾病的症状,疾病的多代性以及关于其家庭共济失调的有趣现象-家庭成员在更早和更早的年龄就表现出该疾病的症状,这种现象称为 遗传预期。 遗传预期在某些遗传性神经退行性疾病中很常见,例如亨廷顿氏病,但是当时没人知道为什么会出现这种加速的时机。在影响Schut家族的遗传性共济失调中,遗传到共济失调的每一代人都受到该疾病的严重影响。不管是什么因素引起的疾病,从父母传给孩子时,对身体的毒性更大。

1949年,约翰博士返回医疗居留计划,成为一名合格的神经病学家。同时,他的姐姐埃尔西(Elsie)受共济失调的严重影响,他决心尽一切可能帮助她。每次患轻微疾病时,她的肺部充满了无法排出的液体。她咳嗽着,喘着粗气,约翰博士疯狂地抽了吸她的肺,这样她就可以再吸一口气了。她于1953年去世,享年36岁。他已尽其所能使她活着。现在,约翰博士更加决心找出共济失调的原因,时间开始耗尽:他本人正在表现出这种疾病的症状。他怀疑一定有遗传因素。这个想法是基于这样的观察,即家庭中的多代人受到影响,并且随着共济失调的代代相传,疾病症状的严重性增加。如果他通过发现遗传关联识别出遗传性共济失调的潜在因素,那么他就有可能治疗这种疾病。

由希望保持匿名的家庭提供的照片。

此类研究需要资源,因此1957年,亨利(Henry)和约翰(John)博士成立了国家共济会基金会以筹集资金。共济失调几乎是闻所未闻的,因此有必要提高对这种疾病的认识。约翰博士与另一位亲戚一起教育公众关于共济失调的知识。不久,他获得了私人和政府资金进行基因组关联研究。当时,尚无其他患有​​SCA1的家庭,因此研究仅针对其亲属的受影响成员。

约翰博士检查了患病者和未患病者的血液和脑脊液,但他没有发现与该疾病有关的血液因素。然而,在共济失调患者的脑脊液中,他发现归因于神经元细胞死亡的化合物含量更高。这些化合物可能是疾病的副产物,但仅凭它们不能解释共济失调的原因。约翰博士一直在研究共济失调,但进展甚微。当时,科学缺乏确定导致疾病的因素的必要工具。

随着越来越多的表亲因共济失调而残疾,并且他自己的病情恶化,约翰博士的答案越来越令人沮丧。相反,鉴定遗传基础的可能性变得越来越诱人。没有基因测试,就无法确定家庭成员是否受到该疾病的影响。 SCA1发作的典型年龄与成年人考虑结婚和生子的时期完全吻合。如果一个家庭成员达到33岁并且没有症状,那么他或她就不太可能发展为共济失调。否则,他或她有将疾病传给下一代的风险。在约翰医生的建议下,有共济失调父母的高风险家庭成员推迟生育孩子或避免完全受孕。

约翰博士的共济失调恶化到他无法进行研究的程度。这激怒了他,使他下定决心要尽一切可能活下来专注于寻找治疗方法。当亨利的儿子拉里(Larry)于1958年进入明尼苏达大学医学院时,他的精神焕发了光辉。亨利一直不受该疾病的影响,因此他的孩子没有发展为共济失调的风险。然而,他和他的孩子与这种疾病紧密相关,因为亨利的四个兄弟姐妹中有三个受到了影响。抗生素和新的医疗干预措施使约翰博士的生命比任何其他患有这种疾病的家庭成员更长。在与共济失调斗争了23年之后,他最终在51岁去世。

基因突变的鉴定

共济失调研究领域保持安静约10年。拉里·舒特(Larry Schut)博士在明尼苏达州金谷(Golden Valley)从事医学工作,但是在1970年代,他接到了美国国家遗传基金会的电话,称南达科他州苏福尔斯(Sioux Falls)的两个兄弟患有罕见且无法治愈的疾病。通过电话,诊断出又有12人罹患SCA1,并开设了由国家共济会基金会赞助的几家诊所。随着更多的人为这项研究做出贡献,拉里感到,发现SCA1的根本原因有了新的希望。舒特一家人在聚会期间聚集在一起,拉里则从受影响的和未受影响的成员那里收集血液。为了继续由叔叔开始的基因组关联研究,Larry与明尼苏达大学的Elving Anderson博士合作。 1984年,他们发现了一个与SCA1相关的遗传区域,位于6号染色体上。 人类白细胞抗原(HLA)复合物, 基因组中充满了许多与免疫系统功能相关的基因的区域。

图片礼貌 of the Orr lab.

同年,拉里(Larry)招募了我们其中一位(Harry Orr)的帮助,以使与SCA1相关的基因区域归零。当时,奥尔(Orr)自1976年以来一直在研究HLA复合物,还接受了神经科学和遗传学方面的培训,并对SCA1研究感兴趣。 Orr实验室装备精良,可以分析与SCA1相关的遗传区域,他们于1985年开始对该区域的遗传作图。在分子研究的初期,遗传作图工作充满挑战,劳动强度大,并且由于对基因的不完全了解而受到限制。人类基因组。拉里通过提供家庭成员的血样并给我们提供了详细的家谱来提供帮助。

然后,我们的实验室使用限制性片段长度多态性(RFLP)来减少所讨论的遗传区域。在RFLP作图中,通过使用特定的酶切割特定的序列,可以鉴定出同一区域DNA的大小差异。如果在患病个体和未患病个体之间发现大小差异,则将进一步检查该DNA区域,以查看序列之间的差异。经过该项目近10年的工作,我们能够将相关的遗传区域缩小到与该疾病相关的更易于控制的范围。

在这一点上,我们已经接近突破,但是我们需要帮助以快速寻找导致共济失调的特定DNA序列。来自贝勒医学院的Huda Zoghbi的一个电话,正在调查另一个家庭中共济失调的遗传原因,与我们开始了长达20年的科学合作,这项合作至今仍在蓬勃发展。舒特的几个家庭成员还通过在实验室工作来自愿奉献自己的时间,拉里继续收集样品并更新家谱。 1993年,我们的共同努力取得了回报:通过RFLP定位技术,分离出了一段DNA片段,其长度比未受影响的个体的DNA片段长得多。

芭芭拉·奥利奇诺的插图。

随后的分析表明,共济失调患者在此位置重复了编码氨基酸谷氨酰胺的三碱基序列CAG。通常,DNA的这个区域有28至35个CAG重复,被编码另外两个氨基酸的序列打断。在患有SCA1的患者中,突变导致这种非谷氨酰胺中断的丢失,并且超过35次不间断的CAG重复。

重复序列的大小与SCA1发作的年龄直接相关-重复次数最长的患者出现症状最早。 SCA1中发现的重复性疾病并非唯一。其他众所周知的神经退行性疾病,例如亨廷顿氏病和肌萎缩性侧索硬化症,也源于重复DNA片段的扩展。现在,这一发现将共济失调研究与这些其他疾病的大量研究联系在一起。一旦发现导致SCA1发育的突变,研究人员便可以进行基因测试以鉴定该疾病的携带者,以便家庭成员可以在怀胎之前接受遗传咨询。在识别出突变之前,拉里一直在顽固地指导有症状的舒特家庭成员等待生子,现在只有少数家庭成员是SCA1的潜在携带者。但是,随着SCA1研究获得更多媒体关注,全国各地也发​​现了许多其他受影响的家庭。尽管对于许多Schut家族成员来说,基因测试的发展为时已晚,但对于其他受SCA1影响的家庭来说,这改变了生活。

1994年,具有导致SCA1的CAG延伸序列的基因最终被测序并命名为 ATXN1 (通常称为 紫杉醇1 )。 ATXN1 是一个大基因,在未受影响的版本和疾病版本中均翻译为蛋白质。但是,SCA1版本产生的蛋白质略有不同。

我们不确定突变蛋白一旦进入细胞核会导致疾病。未知清单越来越长,而不是越来越短。

研究人员知道,脑干和小脑是SCA1中受到严重影响的两个区域。在小脑内,他们发现Ataxin-1蛋白在Purkinje细胞内高表达,而这些细胞是对协调人体运动至关重要的复杂且高度连接的神经细胞。当它们从大脑的计划中枢接收到信号后,浦肯野细胞便将这些信息分类并通过脊髓传递给肌肉,从而引起运动。共济失调的根本原因是SCA1患者的Purkinje细胞变性,而Ataxin-1的突变以某种方式导致这些细胞死亡。

对于Schut家族和其他受SCA1影响的家庭而言,鉴定导致这种罕见形式的共济失调的基因和突变非常令人兴奋,但有关该疾病的许多问题仍有待解答。

疾病小鼠模型

随着对共济失调的医学兴趣在1990年代中期增长,研究人员对Ataxin-1基因的正常功能仍然知之甚少,更不用说患病基因如何引发导致共济失调和SCA1的神经变性。为了找到有关这种疾病的具有挑战性的问题的答案,奥尔实验室转向了动物模型。我们的团队在我们命名的小鼠中鉴定了一个相关基因 Sca1.

艾玛·斯库尼克(Emma Skurnick)的插图。

Sca1 和人类 ATXN1 非常相似;但是,小鼠基因仅包含两个CAG重复序列。为了模仿小鼠模型中的人类疾病,我们创建了一种表达人类的转基因小鼠 ATXN1 该基因具有82个CAG重复序列。在人的SCA1患者中观察到的重复次数最高,为82次,而该个体在不到5岁时就开始发病。如在人类SCA1患者中所见,具有82个CAG重复序列的转基因小鼠患有进行性共济失调和Purkinje细胞变性。

图片礼貌 of the Orr lab.

事实证明,小鼠是研究该疾病的出色模型系统,它们使我们能够更仔细地研究什么可能导致细胞死亡。我们观察到了称为 骨料 在患病动物的浦肯野细胞内形成。可以得出结论,在核中形成的聚集体具有毒性并导致细胞死亡,这是有道理的。但是,关于这些聚合正在做什么的问题仍然存在。聚集体是引起疾病的原因,还是它们的结果?扩增的Ataxin-1蛋白是聚集在一起形成聚集体,还是另一种蛋白?

为了获得这些问题的答案,我们在1998年产生了另一个转基因小鼠模型,该模型表达了 ATXN1 基因,但具有额外的突变,使其无法与自身相互作用并形成聚集体。我们发现具有此突变的小鼠仍会出现共济失调并经历浦肯野细胞死亡,但它们并未在浦肯野细胞中形成聚集体。该发现表明聚集体不是细胞死亡和疾病的原因。

同年,我们还制造了一款完全缺少常规功能的鼠标 Sca1 基因来研究Ataxin-1功能的丧失。这些小鼠没有共济失调或有任何浦肯野细胞死亡,这表明Ataxin-1的突变不会引起非功能蛋白。然而,突变体Ataxin-1正在 某事 煽动这种疾病。

图片来自Klement,I. A.等。 细胞 95:41.

紫杉醇1 通常位于Purkinje细胞的细胞质和细胞核中。接下来,我们发现Ataxin-1必须进入细胞核才能引起疾病。进入细胞核后,扩展的Ataxin-1蛋白很难转运回去。如果我们将Ataxin-1置于细胞核之外,则可能会阻止疾病的进展。这似乎是一项简单的任务,但我们再次面临另一个障碍:我们不知道是什么控制着Ataxin-1进入细胞核。我们知道可能还有其他基因或因素参与调控Ataxin-1。而且我们不确定突变蛋白一旦进入细胞核,会引起什么疾病。未知清单越来越长,而不是越来越短。

研究人员很快意识到这种疾病的复杂性以及我们对该病的了解有限。共济失调研究领域并没有受到挑战的挑战,它继续迅速发展。每个研究小组都解决了有关该疾病的不同关键问题。我们仍然在问这些以及许多其他问题。我们不确定突变的Ataxin-1蛋白是否保留了其大部分正常功能,或者是否开发了全新的功能。 紫杉醇1 生物学的复杂性使治疗的发展缓慢。

我们的实验室以及Zohgbi的实验室正在开展 高通量屏幕, 一种快速鉴定生化途径中重要化合物的当前方法,以寻找降低Ataxin-1蛋白水平的分子。我们也正在研究修饰Ataxin-1蛋白的作用及其对生物活性的影响。例如,像许多酶一样,取决于是否向其添加了磷酸基团,将Ataxin-1设为“开启”或“关闭”,这调节了它与其他阻止Ataxin-1进入细胞核的分子的相互作用。通过抑制负责向Ataxin-1添加磷酸基团的蛋白质的活性,我们可能能够改善小脑浦肯野细胞的状况并降低共济失调的严重程度。我们正在小鼠模型中进行这些研究,在对SCA1的潜在治疗方法可以通过人体临床试验之前,我们还有许多工作要做。

了解SCA1背后的生物学特性将促进药物发现和其他相关神经退行性疾病研究的进展。因此,一个患有这种罕见疾病的家庭的斗争也影响了疾病研究的其他领域。

后代的共济失调

因为该家庭已经接受了遗传咨询,所以Schut家庭团聚不再是收集血液样本进行基因检测的机会。相反,他们可以像其他家庭一样专注于食物和社交活动。目前只有一名家庭成员受到该疾病的影响,另一名家庭成员未经共济失调的测试,年龄在18岁以下。拉里·舒特(Larry Schut)继续从事神经科医生的工作,并对各种新发现的脊髓小脑共济失调形式感兴趣。这个家庭仍然活跃在国家共济失调基金会上,该基金会起步并不好,如今每年花费超过100万美元来支持共济失调研究。

尽管取得了所有这些进步,但目前尚无针对遗传性和散发性共济失调的临床阶段疗法,而且公众对该病的认识仍然有限。即使在遗传共济失调已出现了多个世代的家庭中,患者也可能难以准确诊断,因为该疾病可能被误认为其他运动障碍,例如多发性硬化症或肌萎缩性侧索硬化症。教育共济失调患者并向其提供支持是国家共济失调基金会的主要目标。

SCA1在美国其他家庭中仍然存在,包括数百名可能将疾病传染给孩子的高风险个体。值得庆幸的是,这些家庭的命运比一个世纪甚至50年前的命运要好得多。家庭对该疾病进行了基因检测,政府的援助为受此衰弱性疾病影响的人们提供了帮助。研究人员继续朝着了解这一疾病的下一个突破前进。来自患者,家属和研究团体的数十年奉献精神使科学家们更加了解共济失调的遗传形式并确定了该疾病的治疗方法。

我们中的一位(Nissa Mollema)在获得博士学位后开始研究共济失调。在2010年加入了Orr实验室。刚工作几个月,与婆婆的谈话使她发现也许超出科学兴趣的某些事情引导她在共济失调研究中找到了一席之地。 Mollema了解到,她丈夫的曾祖母有七个受SCA1影响的兄弟姐妹,而其中一个兄弟姐妹是Henry和John Schut的父亲。

反思共济失调研究的早期,Mollema感到惊讶的是,为改善下一代生活并防止当代人遭受痛苦的简单愿望推动了为她的研究铺平道路的发现。关于SCA1和许多相关的神经退行性疾病的问题仍然存在,但是合作和决心继续推动我们对更大的科学难题的理解。

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