烙印和平等

通过 兰迪·吉特尔, 珍妮弗·魏德曼

为什么要沉默重要基因的完美拷贝?答案可能在于父子之间在后代基因组中的战斗

生物学 演化 系谱学 遗传学

当前的问题

这篇文章从发行

2007年3月至4月

第95卷第2号
第143页

DOI: 10.1511 / 2007.64.143

作为二倍体生命形式有其优势。每个染色体有两个副本,二倍体细胞具有针对突变影响的内置保险策略。如果一条染色体上的某个基因有错误,则可以提供另一种拷贝。对于大多数基因来说,一个所需的副本就足够了。

因此,遗传学家一直对这种现象感到困惑。 印记 其中一对染色体之一上的DNA片段被沉默。这些区域中的基因不包括在保险单中。这就好比只搭载一个引擎的两引擎飞机。

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19世纪的僧侣格里高·孟德尔(Gregor Mendel)帮助定义了遗传学,他在研究期间从未遇到过印迹基因。他也一样,因为烙印使他可爱的继承法则散乱了。孟德尔是第一个解释两者之间关系的人 基因型(有机体遗传的基因)和 表型—有机体表现出的特征。他说:“对于每个角色,生物都继承了两个基因,每个父母都有一个。” “如果两个等位基因(基因)不同,那么一个占优势的等位基因将在生物体的外观中充分表达;另一个,即隐性等位基因,则对生物体的外观没有明显的影响。”这些规则是遗传学创立准则的一部分。但是现实生活通常是背道的,某些基因的活性取决于它们来自哪个亲本,而不是像 优势隐性的。这些基因被印记。

在功能水平上,印迹基因是 单倍体 —只有一个等位基因起作用。它容易受到突变的负面影响,否则这种突变将是隐性的。此外,您不仅可以通过单个基因突变来改变其功能,还可以通过环境诱导的方式来改变其功能。 表观基因组-不依赖于DNA序列的可遗传基因调节层。表观遗传学的改变改变了表型而不改变基因型。由于其独特的基因组成,印迹基因成为哮喘,癌症,糖尿病,肥胖症和许多行为及发育障碍易感性的节点-考虑到迄今为止鉴定出的印迹基因数量有限,这一名单令人惊讶地长。在这些地点发生恶性影响的可能性过大。在这方面,它们类似于乔治·奥威尔(George Orwell)的暴虐猪 动物农场, 他著名地宣称:“所有动物都是平等的,但有些动物比其他动物更平等”。基因也是如此,在人类疾病的形成过程中,通常被印记的基因“更加平等”。

不可互换

印记的第一个证据来自20多年前的实验,该实验是通过仅具有母本或父本染色体的哺乳动物胚胎进行的。它们的表型截然不同。雌核发育胚胎(仅包含母体染色体)正常发育,但它们的胚外(胎盘)组织生长不良。胚胎在妊娠中期死亡。雄激素胚(仅包含父本染色体)显示出严重的生长迟缓,但胚外组织增生。这些研究的结论是,正常的哺乳动物发育取决于仅从母本或父本拷贝表达的不同基因,而与DNA的实际序列无关。换句话说,即使它们具有相同的DNA序列,哺乳动物中的男性和女性基因组也不可互换。

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胎盘或 欧洲人 迄今为止,科学家已经鉴定出了83个印迹基因。我们怀疑真实数字实际上更高,因为我们基于计算机的小鼠基因组分析预测了大约600个印迹基因。诚然,没有人完全了解如何在这些位置建立和维持基因组印迹。但是很明显,某种DNA标记系统必须允许将父母等位基因彼此区分开。一旦到位,就必须在受精过程中以及在后代的一生中维持父母生殖细胞(精子或卵,也称为配子)中的标记。这些印记还必须是可擦除的,并且在后代自己的生殖细胞形成过程中易于重建,以便将印记带入下一代。

印迹基因具有许多特征,包括物理邻近性。这些基因大多数都在簇中发现,这种排列可能反映了调节性DNA序列的接近性。这些簇通常包含活性基因 转录, 或复制为RNA格式。但是那个RNA不是 已翻译-不使用,即用作蛋白质的设计图。尽管它们未翻译,但此类RNA转录本很重要;没有它们,就会失去适当的烙印。在含有印迹基因的基因组部分中,也发现了另外两种类型的RNA分子的基因,即所谓的小核仁RNA和microRNA。尽管它们的确切作用仍然是神秘的,但科学家推测这些RNA通过阻止靶RNA转化为蛋白质来帮助控制印迹基因的活性。

烙印

表观遗传因素还可以通过控制紧密程度来帮助建立和维持基因组印迹。 染色质-构成染色体的DNA和蛋白质的组合-卷曲。染色质紧密缠绕或凝集会限制基因的活性,而更开放的结构会为打开基因创造更宽松的环境。有几种分子工具可用于调节染色体凝聚。 甲基化需要甲基与DNA共价连接,而 磷酸化乙酰化将其他小分子粘在组蛋白上,DNA缠绕在其上。甲基化和磷酸化通过更紧密地缠绕DNA和组蛋白来限制对基因的访问。乙酰化则相反。除这些化学修饰外,少数非组蛋白也可与DNA结合并调节基因活性。

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调节印迹的许多表观遗传变化发生在所谓的CpG岛或周围,CpG岛是具有许多胞嘧啶-鸟嘌呤或CG碱基对的DNA区域。 (DNA分子在相邻核苷酸碱基之间有一个磷酸基团,因此为“ p”。)在欧洲人基因组中,CpG岛的甲基化状态可能会从完整(接近旧病毒攻击留下的DNA)到完全不存在,因为它靠近最常使用的基因。在这些极端之间的是CpG岛,有时被甲基化,有时未被甲基化。这些所谓的差异甲基化区域中的一些控制印迹。

甲基化反应本身是由一种称为DNA甲基转移酶的酶催化的,该酶连接一个甲基(CH3 -)中的胞嘧啶。这种化学变化会稍微改变双螺旋的形状,从而阻止许多类型的辅助蛋白结合。一旦建立,即使复制了DNA,也可以维持甲基化。这样,基因组在整个发育过程中保持其甲基化模式。在某些情况下,它甚至可以从一代延续到下一代。

由于DNA甲基化的模式既稳定又可遗传,因此许多遗传学家得出结论,甲基化是印迹的表观遗传基础。有充分的证据支持这种联系。所谓的 压印控制区域 根据它们来自哪个亲本,许多印记簇的甲基化程度不同。然而,事实证明,找到它们是一个挑战。不幸的是,尽管这些控制区似乎与胞嘧啶-鸟嘌呤二核苷酸更为频繁的区域相关,但它们并不共有一个共同的DNA序列。 DNA代码中的简单重复序列通常在附近,但是其重要性尚不清楚。几乎所有的印迹区域都包含差异甲基化的片段,并且一些实验表明删除这些片段会阻止正常的印迹。

但是,DNA的甲基化并不能说明全部情况。组蛋白也起作用。对于几个基因,DNA特定区域中组蛋白的状态与该染色体来自哪个亲本有关。一些科学家建议将DNA甲基化与组蛋白修饰机械地联系起来。 CpG岛的甲基化可以募集与DNA结合的其他蛋白质,进而吸引其他从组蛋白中除去乙酰基的蛋白质酶。这种蛋白质复合物会浓缩染色质并限制转录。证据不断积累,组蛋白修饰有助于区分父母等位基因。但是大多数科学家仍然认为DNA甲基化是维持印迹的表观遗传记忆的主要手段。

遗传拔河

尽管印记决定了遗传脆弱性,但迄今为止,每个研究过的胎盘哺乳动物都在其基因组中保留了该属性。显然,有一定的优势可以抵消风险,尽管这种优势的确切意义已经引起了很多哲学争论。科学家们仍然不清楚为什么烙印首先会进化,以及在整个哺乳动物家谱中是什么样的选择性压力维持着烙印。

一种理论认为,印记是解决未受精卵发育成新个体的问题的解决方案,这种现象称为 单性生殖。英国最近对圈养的科莫多巨蜥“原始出生”的描述是孤雌生殖的一个例子,如果在爬虫类,两栖动物和鱼类中稀少,这是可能的。它在某些无脊椎动物和植物中更常见。根据抗孤雌生殖的想法,与为长期进化适应而进行的有性生殖的遗传效益相比,印迹一些基因的风险可忽略不计。

第二个假设是,印记是作为保护基因组免受寄生外来DNA侵害的一种方式而进化的。按照这种观点,印记的基因相当于平民伤亡,是无辜的旁观者,他们因与基因组剪接的类似于DNA寄生虫的序列过于接近而被灭活。另一个推测是卵巢定时炸弹假设,认为印记可以通过防止胎盘过度生长来保护女性免受生殖细胞肿瘤的侵害。这些理论中的每一个都预测印迹是适应性的-印迹具有特定功能来帮助物种生存。

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但是,大多数科学家认为烙印不是有益的改编。关于其起源的最广泛接受的理论称为 冲突假说 他们认为,烙印是两性之间生殖斗争的意外结果。与哺乳动物的父亲相比,这场战争的重要因素是一妻多夫制(雌性在繁殖季节与多于一名男性交配),活产和哺乳动物母亲对其后代的更大投资。根据这一具有启发性的想法,由于母亲对其后代从母亲那里提取的营养成分进行了遗传拉锯战,因此产生了烙印。冲突假说预测,仅在父系染色体上有活性的基因将促进产前生长,从而使后代的进化适应性最大化。相比之下,只有在从母亲那里继承时才有活性的基因才能抑制后代的生长,以最大程度地提高母亲的生殖成功率-从定义上讲,它涉及多个后代。

重要的是要注意,这些理论是关于烙印的进化逻辑,而不是分子机制本身。实际上,当前的模型都没有为压印提供良好的机制框架,这一缺陷削弱了其预测能力。最后,重建基因组印迹的起源将需要进行分析,将进化框架和可能的机制结合起来。

单调和有袋人

巧合的是,第一个被识别的印迹基因为冲突假说提供了一些最好的支持。 胰岛素样生长因子2 IGF2或它的受体IGF2R指导细胞在整个生命中的生长和发育。我们发现,编码这些蛋白质的基因均未在鸟类或鸟类中留下印记。 单音-产卵的哺乳动物,例如鸭嘴兽和针。然而,这两个基因都印在不产卵的其余哺乳动物(人)中。因此,大约在1.8亿年前,随着活产的发展,在基因组中这两个位点的印迹必定已经发展。

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看看周围的烙印区域 IGF2IGF2R 来自整个进化谱系的哺乳动物中的基因使我们能够确定DNA的这些物理变化是如何首先进化的,以及今天如何进行和维持这些变化。过去,由于在分析中使用的哺乳动物物种之间的关系太紧密,因此这种比较分析在识别特定于印迹的序列方面取得的成功有限。除了人类和老鼠,我们还研究了远亲的基因组(负鼠和鸭嘴兽)。我们在调节基因印迹的位点发现了基因组相似性 IGF2 该基因表明,自从先兆辐射开始,印迹的机制并没有太大改变。

但是,确实存在差异。我们最令人惊讶的发现之一是,在负鼠等有袋动物中,大多数控制元素被确定为 IGF2R 缺少在真人哺乳动物中的印记—但是该基因仍在被印记。因此,要么有祖先的机制 IGF2R 尚未在有袋动物和以太坊动物中留下印记,或者进化出了独立的机制在这两个哺乳动物群体中印上了该基因。这个根本重要的结论表明,印记的监管比我们目前所了解的更为复杂。

印迹模式在其他基因组位点也有所不同。例如,基因 类三角洲1同系物 (DLK1)印在欧亚大陆的哺乳动物中,而不印在有袋动物中。和 神经素 基因( 网络地址转换 在非以太子哺乳动物中甚至没有发现它也印在了以太子中。烙印也不是一条单向的街道。人类的基因 IGF2R 不再像其他大多数哺乳动物一样由一个等位基因产生。从缺乏的判断 IGF2R 在人类,树sh和飞行的狐猴之间的印记, IGF2R 大约7千5百万年前消失在我们共同的祖先之一中。从而, IGF2R 被印在老鼠身上,而不印在人类身上。这些观察结果表明,能够改变基因的印记状态并对基因组进行表观遗传学改变可能在物种形成中起关键作用。

烙印成本

印迹区域是有效的单倍体,这使其容易受到隐性突变和表观遗传变化的影响。许多发育障碍和人类疾病与印迹基因有关。此外,由于这些基因通常在物理上彼此靠近并受共同控制,因此该区域中的单个表观遗传或遗传变化会破坏许多基因。早期发育过程中的环境失调也会影响印迹控制因素,导致持续到成年的慢性疾病。例如,以器官过度生长为特征的贝克威斯-维德曼综合症,可能是由聚集在11号染色体短臂上的几个印迹基因中的任何一个基因突变引起的,但是同一综合症也可能源于表观遗传变化,例如尽管DNA序列本身没有改变,但作为印记模式,改变了簇中基因的活性。

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在与印记有关的疾病的另一个经典例子中,相同的突变可能产生普拉德-威利(Prader-Willi)或安吉曼综合症(Angelman syndrome),这是两种严重但非常不同的疾病,具体取决于改变的基因是来自父亲还是母亲。当其父系遗传时,第15号染色体上印迹区域中一个特定基因的突变会引起Prader-Willi综合征。同一基因的母系遗传突变(由于印迹而自身沉默)导致对附近也被印迹的基因的不当抑制,从而导致了安格曼综合症。可悲的是,似乎在与胎记有关的发育障碍的发生率中,受孕的儿童明显增加了。 体外 受精,一种模式,指出配子融合和最初的几个细胞分裂过程中维持基因组印记的美味。

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印迹基因通常也与癌症发病机理有关。沉默的,印记的等位基因通常等同于遗传学家阿尔弗雷德·克努森(Alfred G. Knudson)现在著名的癌症“二次打击假说”。该理论指出,由于即使调节两个拷贝中的一个被禁用,大多数调节癌症的基因仍然有效,所以从正常表型转变为癌症表型实际上需要对癌控制基因进行两个突变或“命中”。其中一个基因中预先存在的突变将成为一击。也会留下印记。确实,印记基因之间的异常活性与一系列癌相关,包括肝母细胞瘤,横纹肌肉瘤和肾上腺癌。对于许多患有Beckwith-Wiedemann综合征的患者,第11号染色体上一个基因的异常甲基化与儿童癌症的发生有关。与数种成年癌症有关,包括大肠癌,膀胱癌,骨肉瘤,卵巢癌和乳腺癌。 IGF2 由于压印的损失而导致生产过剩。

一些复杂的行为特征似乎也有一个烙印。一个例子是患有特纳氏综合症的女性,她们只有一个X染色体可以来自其母亲或父亲。根据他们X染色体的起源,他们可能会发展出非典型的认知和社会表型。这种遗传模式表明X上存在一个或多个父本激活的基因,这些基因可调节人格的这些方面。而且由于正常的XY男性仅从母亲那里继承X染色体,因此这种母性沉默的等位基因的存在可能部分解释了男性与女性之间在社交能力上的性二态性。原产地的影响也出现在其他神经行为状况中,包括自闭症,阿尔茨海默氏病,躁郁症和精神分裂症。这些发现导致了一个有趣的假设,即这种疾病源于早期大脑发育过程中的印记错误。涉及这些疾病形成的印迹基因尚不清楚。尽管如此,很明显,人类基因组中的许多印迹基因仍有待发现。

除非遗传学家对印迹的分子进化有更多了解,否则有关印迹基因是适应性还是适应不良的争论将继续。然而,两个阵营都同意,由于其经常有害的影响,需要在人类中鉴定该基因子集。为此,我们现在将与人类最初开发的算法相同的算法应用于人类基因组,以发现小鼠基因组中的印迹基因。通过将那些预计将在人类中印记的基因映射到连锁研究确定的疾病风险格局中,我们希望定义更多疾病的遗传和表观遗传成分。

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